Trastuzumab Deruxtecan para câncer de mama metastático HER2-baixo

Novos resultados de ensaios clínicos podem abrir as portas para tratamentos mais eficazes para cerca de metade de todas as pessoas com câncer de mama metastático – aquelas cujos tumores não têm altos níveis da proteína HER2 – que até agora tinham opções de tratamento limitadas. No estudo, as pessoas com câncer de mama metastático que foram tratadas com o trastuzumab deruxtecano (Enhertu) direcionado ao HER2 viveram quase o dobro do tempo sem o crescimento do câncer e viveram 6 meses a mais no geral do que aquelas tratadas com quimioterapia padrão. Todos os pacientes do estudo tinham tumores classificados como “HER2-low” e haviam sido tratados anteriormente para câncer de mama metastático com pelo menos um outro medicamento. Até agora, apenas pessoas com câncer de mama cujas células tumorais produzem altos níveis de HER2, conhecido como câncer de mama HER2-positivo, se beneficiavam de medicamentos que visam HER2. Mas apenas cerca de 15% a 20% das pessoas com câncer de mama têm tumores HER2-positivos. O resto não tem HER2 detectável ou níveis baixos. A recém-designada forma HER2-low de câncer de mama metastático “tradicionalmente [has been] bastante difícil de tratar”, disse a especialista em câncer de mama Jane Meisel, MD, do Winship Cancer Institute da Emory University, que não esteve envolvida no estudo. Espera-se que os resultados do estudo mudem a forma como o câncer de mama metastático HER2-low é tratado e são “uma grande vitória para nossos pacientes”, disse Meisel em uma coletiva de imprensa realizada durante a reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2022. . As descobertas também “mudarão fundamentalmente” a forma como os cânceres de mama são classificados em pacientes com doença metastática, disse ela. Alexandra Zimmer, MD, do Ramo de Malignidades Femininas do Centro de Pesquisa do Câncer do NCI, que também não esteve envolvida no estudo, concordou que os resultados são importantes e fornecerão uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer de mama metastático HER2-low. No entanto, observou o Dr. Zimmer, algumas questões permanecem, como como os resultados se aplicarão a outros medicamentos direcionados ao HER2 disponíveis agora ou no futuro. O líder do estudo Shanu Modi, MD, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, apresentou os resultados em 5 de junho na reunião anual da ASCO em Chicago. O trastuzumabe deruxtecano, também conhecido como T-DXd, “é a primeira terapia direcionada ao HER2 que demonstrou fornecer melhora clinicamente significativa na sobrevida livre de progressão e geral em comparação com a quimioterapia padrão em pessoas com câncer de mama metastático baixo HER2”, disse o Dr. Modi. na reunião. Oncologistas e pesquisadores de câncer presentes no encontro ficaram muito empolgados com os resultados, que foram publicados simultaneamente no Jornal de Medicina da Nova Inglaterraque aplaudiram de pé o Dr. Modi.

Droga entrega carga útil de quimioterapia para células tumorais

O T-DXd, que é administrado por infusão na veia, é um tipo de medicamento conhecido como conjugado anticorpo-droga. Tais drogas consistem em um anticorpo monoclonal, neste caso trastuzumab, quimicamente ligado a um medicamento quimioterápico que mata células – neste caso, deruxtecano. O componente trastuzumab do T-DXd atua como um dispositivo de direcionamento que ajuda a droga a entregar sua carga de quimioterapia diretamente às células tumorais que possuem HER2 em sua superfície. O conjugado anticorpo-droga é então transportado para dentro da célula, onde o medicamento quimioterápico anexado é liberado e mata a célula. Uma vez liberada, a porção de quimioterapia do T-DXd também pode entrar e matar células tumorais próximas – mesmo aquelas que têm pouco ou nenhum HER2. Acredita-se que esse “efeito espectador” exclusivo do T-DXd seja a principal razão pela qual a droga é eficaz contra tumores HER2-low, enquanto outras drogas que têm como alvo HER2 não são, disse o Dr. Modi. O T-DXd já está aprovado para o tratamento de adultos com câncer de mama HER2-positivo avançado ou metastático que foram previamente tratados com outras terapias direcionadas ao HER2, com base nos resultados do ensaio clínico anterior DESTINY-Breast03. Outros conjugados anticorpo-droga direcionados para HER2 em desenvolvimento “estão se mostrando promissores [for treating HER2-low breast cancer] em estudos de fase inicial”, observou o Dr. Modi.

Os participantes do estudo tinham câncer de mama metastático ou inoperável

O ensaio clínico, chamado DESTINY-Breast04, envolveu 557 adultos que tinham câncer de mama metastático ou inoperável com HER2 baixo e haviam sido tratados anteriormente com um ou dois tipos de quimioterapia. Quase 90% dos participantes tinham doença com receptor hormonal positivo, o que significa que seus tumores tinham receptores para os hormônios estrogênio e/ou progesterona. O teste foi financiado pelos desenvolvedores do T-DXd, Daiichi Sankyo e AstraZeneca. Dois terços dos participantes foram aleatoriamente designados para receber T-DXd e o restante para receber a escolha do médico de quimioterapia. T-DXd foi administrado por via intravenosa a cada 3 semanas e os pacientes foram acompanhados por uma média de cerca de 18 meses. No grupo que recebeu T-DXd, o tempo médio que as pessoas viveram sem que o câncer piorasse (conhecido como sobrevida livre de progressão) foi de cerca de 10 meses, em comparação com 5 meses no grupo de quimioterapia. As pessoas que receberam T-DXd sobreviveram por uma média de 23,4 meses no total, enquanto as do grupo de quimioterapia sobreviveram por uma média de 16,8 meses. Os números foram semelhantes quando os pesquisadores analisaram especificamente os participantes do estudo que tinham doença positiva para o receptor hormonal. Embora o estudo não tenha sido projetado para analisar principalmente pessoas com câncer de mama triplo negativo (ou seja, aquelas cujos tumores não possuem receptores hormonais, além de serem HER2 baixos), evidências preliminares indicam que elas se beneficiaram do T-DXd. Apenas 10% dos pacientes no DESTINY-Breast04 tiveram essa forma particularmente agressiva e difícil de tratar de câncer de mama, e “precisamos de mais dados e, idealmente, de um ensaio clínico projetado especificamente para responder a essa pergunta”, disse o Dr. Zimmer.

Monitoramento de inflamação pulmonar potencialmente grave

As taxas de efeitos colaterais observados com T-DXd e quimioterapia foram semelhantes. Os efeitos colaterais graves mais comuns do T-DXd foram níveis reduzidos de glóbulos brancos e vermelhos e fadiga. O T-DXd também pode causar um tipo potencialmente grave de inflamação pulmonar chamada doença pulmonar intersticial. Em DESTINY-Breast04, 45 pessoas no grupo T-DXd (cerca de 12%) desenvolveram esse efeito colateral e 3 morreram como resultado. Por outro lado, apenas uma pessoa no grupo de quimioterapia desenvolveu essa condição pulmonar e foi leve. Os pacientes que recebem T-DXd devem ser cuidadosamente monitorados e prontamente tratados se desenvolverem sinais de inflamação pulmonar, disse o Dr. Modi. Como os oncologistas já estão usando o T-DXd para tratar algumas mulheres com câncer de mama, eles agora estão mais cientes dessa possível complicação e “sabem muito mais sobre como diagnosticá-la mais cedo e como tratá-la melhor”, disse a oncologista Patricia LoRusso, DO, Ph.D., do Yale Cancer Center, que não esteve envolvido no estudo. Esse conhecimento, disse LoRusso, reduziu a taxa de doença pulmonar intersticial grave observada em pessoas tratadas com T-Dxd desde que a droga começou a ser usada há alguns anos.

Novos métodos de avaliação dos níveis de HER2 são necessários

Com conjugados de anticorpo-droga direcionados a HER2 adicionais esperados para se tornarem disponíveis nos próximos anos, “devemos também repensar formas novas, mais precisas e sensíveis de avaliar [a tumor’s] status HER2”, disse o Dr. LoRusso em comentários formais após a apresentação do Dr. Modi dos resultados do estudo. Ela observou que um estudo recente descobriu que os patologistas nem sempre concordam quando se trata de distinguir entre câncer de mama HER2-baixo e HER2-negativo usando imuno-histoquímica. Os pesquisadores estão desenvolvendo novos testes que podem detectar níveis mais baixos de HER2, disse ela, mas ainda não estão prontos para uso no atendimento diário ao paciente. “Precisamos reavaliar como classificamos o conteúdo de HER2 dos tumores em termos de [deciding] qual tratamento oferecer aos pacientes”, disse o Dr. Zimmer. E ainda não está claro qual será a extremidade inferior da nova designação “HER2-low”, observou ela. Outras questões para estudos futuros incluem descobrir como o T-DXd se compara a outros medicamentos direcionados usados ​​para tratar cânceres metastáticos HER2-low, como aqueles que bloqueiam a atividade das proteínas CDK4 e CDK6 nas células cancerígenas, disse ela. “Idealmente, são necessários ensaios clínicos para responder qual é o melhor e esclarecer a ordem em que devem ser oferecidos aos pacientes.” Além disso, Dr. LoRusso disse: “Apesar de fenomenal e [long-lasting] respostas ao T-DXd, o câncer de mama metastático eventualmente progride”, e é importante entender por que os tumores param de responder. Ensaios clínicos em andamento estão analisando se o T-DXd pode ser um tratamento eficaz para o câncer de mama em seus estágios iniciais e se a combinação do T-DXd com outros medicamentos pode ser mais eficaz do que usá-lo sozinho.