Ibrutinibe melhora a sobrevida do linfoma difuso de grandes células B


A adição de ibrutinib à quimioterapia R-CHOP melhorou a sobrevida global entre os participantes do estudo com 60 anos ou menos que tinham linfoma difuso de grandes células B não GCB do subtipo MCD ou N1.

Crédito: Instituto Nacional do Câncer

Novas evidências sugerem que a adição da terapia direcionada ibrutinibe (Imbruvica) a um regime de quimioterapia padrão pode melhorar o tempo de vida de algumas pessoas mais jovens com uma forma específica de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). As descobertas, publicadas em 4 de novembro de 2021, em Célula cancerosavêm de uma nova análise feita por pesquisadores do National Cancer Institute (NCI), parte dos National Institutes of Health, de um ensaio clínico de fase 3 realizado anteriormente.

Os resultados iniciais desse estudo, conhecido como estudo PHOENIX, mostraram que a combinação de ibrutinibe com o regime de quimioterapia padrão não ajudou os pacientes com uma forma de DLBCL chamada DLBCL não GCB a viver mais em geral. No entanto, analisando amostras de biópsia de tumor de pacientes no estudo, os pesquisadores do NCI e seus colaboradores mostraram agora que pacientes mais jovens com subtipos genéticos específicos de DLBCL não GCB, chamados MCD e N1, tiveram uma resposta excepcional à combinação de tratamento, com todos tais pacientes vivos sem doença três anos após o diagnóstico.

“As pessoas pensaram que o estudo não funcionou”, disse Louis M. Staudt, MD, Ph.D., chefe do Ramo de Malignidades Linfóides no Cancer for Cancer Research do NCI. “Mas havia algo interessante acontecendo – se você considerar apenas pacientes mais jovens com menos de 60 anos, eles tiveram um benefício real do ibrutinibe, e agora entendemos o porquê.”

“Esta nova análise fornece uma justificativa convincente para os médicos considerarem a adição de ibrutinibe à quimioterapia padrão para o tratamento inicial de pacientes mais jovens com DLBCL não GCB”, disse Wyndham H. Wilson, MD, Ph.D., investigador sênior do Lymphoid Malignncies Branch e coautor do estudo.

DLBCL é o tipo mais comum de linfoma, representando 40% dos casos de linfoma em todo o mundo. Esse câncer de crescimento rápido afeta as células B, um tipo de glóbulo branco, e geralmente começa nos gânglios linfáticos. Pessoas com DLBCL são tipicamente tratadas com um regime de quimioterapia conhecido como R-CHOP que inclui ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona e o anticorpo monoclonal rituximab. Mas o R-CHOP não é eficaz para todas as pessoas com DLBCL.

Na década de 2000, para entender melhor a variação individual na resposta ao tratamento, os pesquisadores analisaram os padrões de atividade gênica em tumores DLBCL. Eles descobriram que existem três subgrupos moleculares de DLBCL: tipo célula B do centro germinativo (GCB), tipo célula B ativada (ABC) e não classificado. Os pesquisadores descobriram mais tarde que esses subgrupos respondem de maneira diferente à quimioterapia. Mais recentemente, os pesquisadores mostraram que os subgrupos ABC e GCB podem ser divididos em sete subtipos genéticos que também respondem de forma diferente à quimioterapia.

O ibrutinibe foi a primeira terapia direcionada a ser avaliada para o tratamento de DLBCL. A droga funciona bloqueando a atividade da tirosina quinase Bruton, uma proteína que está envolvida no crescimento e sobrevivência das células B. As células cancerosas de ABC DLBCL requerem esta proteína para sobreviver. Em um ensaio clínico de fase 2 anterior envolvendo pacientes com recidiva de DLBCL, os pesquisadores descobriram que o tratamento com ibrutinibe sozinho resultou em redução do tumor em 37% dos pacientes com o tipo ABC, mas apenas 5% daqueles com o tipo GCB.

Posteriormente, os pesquisadores lançaram o estudo PHOENIX para avaliar o impacto da adição de ibrutinibe ao R-CHOP em pacientes com DLBCL não GCB recém-diagnosticado. Embora esse estudo não tenha mostrado nenhum benefício de sobrevida ao adicionar ibrutinibe ao R-CHOP em geral, quando os pesquisadores analisaram especificamente os participantes do estudo com 60 anos ou menos, os benefícios da adição de ibrutinibe ao R-CHOP se tornaram evidentes. Pacientes com mais de 60 anos não se beneficiaram da adição de ibrutinibe ao R-CHOP, provavelmente porque frequentemente não toleravam bem essa combinação e tiveram que interromper o tratamento precocemente.

O que não ficou claro no estudo PHOENIX foi se todos os pacientes mais jovens com DLBCL não GCB se beneficiaram do ibrutinibe ou se houve maior benefício para pacientes com certos subtipos genéticos. Para obter insights sobre essa questão, os pesquisadores realizaram análises genéticas em amostras de tumor de 773 dos 838 participantes e determinaram seus subtipos usando um algoritmo chamado LymphGen que o Dr. Staudt desenvolveu com seu colega do NCI George Wright, Ph.D.

Eles mostraram que a maior parte do benefício do ibrutinib foi em pacientes com ABC DLBCL, espelhando o estudo anterior. ABC DLBCL pode ser dividido em quatro subtipos genéticos: MCD, N1, BN2 e A53. Os pesquisadores descobriram que os pacientes com 60 anos ou menos com o subtipo MCD tiveram taxas de sobrevida livre de eventos de três anos e de 100% com ibrutinibe e R-CHOP, em comparação com sobrevida livre de eventos de três anos de 48% e três ano de sobrevida global de 69,6% com R-CHOP sozinho. Pacientes mais jovens com o subtipo N1 também apresentaram taxas de sobrevida global e livre de eventos de três anos de 100% com ibrutinibe e R-CHOP, em comparação com sobrevida livre de eventos e global de três anos de 50% apenas com R-CHOP.

Pacientes mais jovens com o subtipo genético BN2 não parecem se beneficiar da adição de ibrutinibe. No entanto, esse subtipo já apresentava uma taxa de sobrevida global de 82% apenas com R-CHOP.

Além da taxa de resposta excepcional em MCD e N1 DLBCL, o ibrutinib trouxe benefícios para alguns outros pacientes mais jovens com DLBCL não GCB. Mais pesquisas são necessárias para determinar se o subtipo A53 – que os pesquisadores não puderam identificar neste estudo por motivos técnicos – se enquadra nessa categoria.

Embora não existam testes disponíveis comercialmente para identificar os subtipos MCD e N1, o Dr. Staudt destacou que a identificação de DLBCL não GCB é feita rotineiramente.

“Durante anos, tivemos apenas quimioterapia e rituximabe para oferecer a esses pacientes”, disse ele. “Agora, esperamos que a adição de ibrutinibe à terapia atual possa dar aos pacientes mais jovens uma chance melhor de sobreviver a esse câncer agressivo”.

Este estudo foi apoiado pelos Programas de Pesquisa Intramural do NIH e NCI. A Janssen Research and Development, LLC, patrocinou o estudo PHOENIX.

Sobre o Centro de Pesquisa do Câncer (CCR): O CCR compreende cerca de 250 equipes que realizam pesquisas básicas, translacionais e clínicas no programa intramural do NCI – um ambiente que apoia a ciência inovadora destinada a melhorar a saúde humana. O programa clínico do CCR está localizado no NIH Clinical Center – o maior hospital do mundo dedicado à pesquisa clínica. Para mais informações sobre a CCR e seus programas, visite ccr.cancer.gov.

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Sobre os Institutos Nacionais de Saúde (NIH): O NIH, a agência de pesquisa médica do país, inclui 27 institutos e centros e é um componente do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA. O NIH é a principal agência federal que conduz e apoia pesquisas médicas básicas, clínicas e translacionais e está investigando as causas, tratamentos e curas para doenças comuns e raras. Para obter mais informações sobre o NIH e seus programas, visite nih.gov.