Pesquisadores da Northwestern University mostraram que, no caso de vacinas contra o câncer, a disposição pode ser tão importante quanto os ingredientes. Ao reposicionar um pequeno fragmento de uma proteína do HPV em uma nanovacina de DNA, a equipe fortaleceu drasticamente o ataque do sistema imunológico a tumores causados pelo vírus.
Um design específico desacelerou o crescimento do tumor, prolongou a sobrevida em modelos animais e liberou muito mais células T capazes de matar células cancerosas do que outras versões feitas com exatamente os mesmos componentes.
O estudo foi publicado em 11 de fevereiro na Science Advances.
Para explorar essa ideia, a equipe criou uma vacina construída a partir de um ácido nucleico esférico (SNA), uma estrutura globular de DNA que entra naturalmente nas células imunológicas e as ativa. Eles reorganizaram intencionalmente os componentes dentro do SNA em várias configurações diferentes.
Cada versão foi avaliada em modelos animais humanizados de câncer HPV-positivo e em amostras de tumor de pacientes com câncer de cabeça e pescoço.
Uma configuração claramente entregou resultados superiores. Ela reduziu o crescimento do tumor, prolongou a sobrevida nos animais e gerou um número maior de células T altamente ativas contra o câncer.
Os achados mostram que mesmo uma pequena mudança na forma como os componentes da vacina são dispostos pode determinar se uma nanovacina produz uma resposta imunológica limitada ou um poderoso efeito de destruição tumoral.
Esse princípio forma a base de um campo emergente conhecido como “nanomedicina estrutural”, um termo introduzido pelo pioneiro em nanotecnologia da Northwestern, Chad A. Mirkin. O campo se concentra nos SNAs, que Mirkin inventou.
“Há milhares de variáveis nos medicamentos grandes e complexos que definem as vacinas”, disse Mirkin, que liderou o estudo. “A promessa da nanomedicina estrutural é ser capaz de identificar, entre as miríades de possibilidades, as configurações que levam à maior eficácia e menor toxicidade.”
Mirkin é professor de Química, Engenharia Química e Biológica, Engenharia Biomédica, Ciência e Engenharia de Materiais e Medicina na Northwestern. Ele também dirige o International Institute of Nanotechnology. Ele co-liderou o estudo com o Dr. Jochen Lorch, professor de medicina na Feinberg School of Medicine.
O desenvolvimento convencional de vacinas frequentemente envolve combinar ingredientes-chave sem um controle estrutural preciso. Mirkin descreve isso como a “abordagem do liquidificador”, onde os componentes carecem de organização definida.
A pesquisa do laboratório de Mirkin mostra que organizar antígenos e adjuvantes em estruturas nanométricas cuidadosamente projetadas pode melhorar significativamente os resultados. Quando configurados adequadamente, os mesmos ingredientes podem entregar efeitos mais fortes com menor toxicidade em comparação com misturas não estruturadas.
A equipe já usou essa estratégia de nanomedicina estrutural para projetar vacinas SNA direcionadas a melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de cólon, câncer de próstata e carcinoma de células de Merkel.
No novo estudo, os pesquisadores se concentraram em cânceres causados pelo papilomavírus humano (HPV). O HPV é responsável pela maioria dos cânceres do colo do útero e uma porcentagem crescente de cânceres de cabeça e pescoço.
Para atender a essa necessidade, a equipe criou vacinas terapêuticas projetadas para ativar células T “matadoras” CD8, as células mais poderosas do sistema imunológico no combate ao câncer.
Cada nanopartícula incluía um núcleo lipídico, DNA ativador imunológico e um pequeno fragmento de uma proteína do HPV já presente nas células tumorais.
Cada versão da vacina continha ingredientes idênticos. A única variável era a posição e a orientação do peptídeo derivado do HPV, ou antígeno. Os pesquisadores testaram três designs.
A versão que apresentou o antígeno na superfície, ligado por sua extremidade N-terminal, produziu a reação imunológica mais forte. Ela desencadeou até oito vezes mais interferon-gama, um importante sinal antitumoral liberado pelas células T matadoras.
Essas células T foram substancialmente mais eficazes em destruir células cancerosas HPV-positivas. Em modelos de camundongos humanizados, o crescimento do tumor desacelerou acentuadamente.
“Esse efeito não veio da adição de novos ingredientes ou do aumento da dose”, disse Lorch. “Veio de apresentar os mesmos componentes de uma maneira mais inteligente.”
Mirkin agora planeja reexaminar candidatas a vacinas anteriores que mostraram potencial, mas não geraram respostas imunológicas suficientemente fortes em pacientes.
Ao demonstrar que a estrutura em nanoescala influencia diretamente a potência imunológica, esta pesquisa oferece uma estrutura para melhorar as vacinas terapêuticas contra o câncer usando componentes existentes. Essa estratégia poderia acelerar o desenvolvimento e reduzir custos.
Ele também antecipa que a inteligência artificial se tornará uma ferramenta importante no design de vacinas. Sistemas de aprendizado de máquina poderiam ajudar a prever as configurações estruturais mais eficazes.
