Pesquisadores da Mayo Clinic identificaram uma mutação genética rara que pode causar diretamente a doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica, antes conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica.
A descoberta foi publicada na revista Hepatology. Anteriormente, acreditava-se que a condição se desenvolvia principalmente de uma combinação de suscetibilidade genética com influências do estilo de vida ou ambientais. Os novos achados mostram que, em alguns casos, uma única mutação herdada tem um papel central.
A equipe rastreou a variante para o gene MET, que tem uma função importante no reparo do fígado e na forma como o corpo processa a gordura. Quando esse gene não funciona corretamente, a gordura começa a se acumular dentro das células do fígado.
Esse acúmulo pode levar à inflamação. Com o tempo, a inflamação pode evoluir para fibrose e cicatrizes que endurecem o órgão. Em estágios mais avançados, a condição pode se transformar em cirrose, que pode causar dano hepático permanente ou até mesmo câncer de fígado.
A doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica afeta cerca de um terço dos adultos no mundo. Sua forma mais grave, a esteatohepatite associada à disfunção metabólica, deve se tornar a principal causa de cirrose e o principal motivo para transplantes de fígado em um futuro próximo.
O caso familiar que revelou a pista genética
A descoberta começou com a análise genômica de uma mulher e seu pai, que tinham esteatohepatite associada à disfunção metabólica. Curiosamente, nenhum dos dois tinha diabetes ou colesterol alto, dois dos fatores de risco mais comuns associados ao acúmulo de gordura no fígado.
Como as explicações usuais não se aplicavam, os pesquisadores realizaram uma extensa análise genética, examinando o DNA de mais de 20 mil genes. Durante essa busca, identificaram uma pequena, mas potencialmente significativa, alteração no gene MET.
Em colaboração com cientistas do Medical College of Wisconsin, a equipe de pesquisa confirmou que essa mutação interferia em um processo biológico crítico. Uma única letra química trocada na sequência de DNA interrompeu a mensagem genética, impedindo o fígado de processar a gordura adequadamente.
Essa variante genética rara encontrada na família não havia sido documentada anteriormente na literatura científica ou em bancos de dados genéticos públicos.
Estudo genômico amplo encontra variantes similares
Para entender se essa mutação poderia aparecer em outros pacientes, os pesquisadores analisaram dados do estudo Tapestry da Mayo Clinic. Esta grande iniciativa de sequenciamento de éxons visa identificar fatores genéticos que influenciam doenças.
O projeto Tapestry examinou o DNA germinativo de mais de 100.000 participantes nos Estados Unidos, criando um extenso banco de dados genômicos. Entre quase 4.000 adultos no estudo que tinham a doença hepática gordurosa, cerca de 1% carregava variantes raras no mesmo gene MET que podem contribuir para a condição.
Quase 18% dessas variantes ocorreram na mesma região chave identificada na família original, fortalecendo a evidência de que este gene tem um papel na doença hepática.
Os pesquisadores afirmam que esta descoberta pode potencialmente afetar centenas de milhares, se não milhões, de pessoas em todo o mundo com ou em risco para a doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica.
O diretor do Centro de Medicina Individualizada da Mayo Clinic enfatizou a importância do estudo Tapestry em revelar fatores genéticos ocultos por trás de doenças. Ele disse que o achado destaca o valor profundo de estudar doenças familiares e o mérito de grandes bancos de dados genômicos.
Medicina de precisão ajuda a resolver mistérios médicos
As descobertas também destacam o papel crescente da medicina genômica no cuidado clínico na Mayo Clinic. Pesquisadores e clínicos estão usando cada vez mais tecnologias genéticas avançadas para ajudar a descobrir as causas de doenças complexas.
Desde seu lançamento em 2019, o Programa para Doenças Raras e Não Diagnosticadas forneceu acesso a testes genômicos abrangentes para mais de 3.200 pacientes. O programa trabalha com cerca de 300 clínicos em 14 divisões da Mayo Clinic.
Os pesquisadores afirmam que estudos futuros examinarão como esta descoberta envolvendo a doença hepática gordurosa poderia orientar o desenvolvimento de tratamentos direcionados e melhorar a forma como a doença é diagnosticada e gerenciada.
A pesquisa foi conduzida por cientistas do Centro de Medicina Individualizada da Mayo Clinic e do Medical College of Wisconsin. Os detalhes completos do estudo estão disponíveis na edição da revista Hepatology de 2025.
