Pesquisadores encontraram centenas de enzimas metabólicas ligadas ao DNA humano dentro do núcleo da célula. Diferentes tecidos e cânceres mostram padrões únicos dessas enzimas, formando uma “impressão digital metabólica nuclear”. Algumas das enzimas se agrupam em torno do DNA danificado para ajudar no reparo. A descoberta revela uma ligação inesperada entre metabolismo e regulação gênica que pode influenciar como os cânceres crescem e respondem ao tratamento.
Um novo estudo publicado na Nature Communications revelou que mais de 200 enzimas metabólicas podem ser encontradas diretamente no DNA humano. Muitas dessas enzimas são tipicamente conhecidas por produzir energia nas mitocôndrias, mas os pesquisadores as descobriram ligadas à cromatina dentro do núcleo da célula.
O estudo mostra que diferentes tipos de células, tecidos e cânceres apresentam seu próprio arranjo característico de enzimas metabólicas dentro do núcleo. Essas enzimas interagem com o DNA em padrões que os pesquisadores descrevem como uma “impressão digital metabólica nuclear”, sendo a primeira evidência de que células humanas podem carregar assinaturas nucleares tão únicas.
Os cientistas ainda precisam determinar o papel exato que essas enzimas desempenham no núcleo. Elas poderiam estar impulsionando reações químicas, influenciando se os genes são ativados ou desligados, ou contribuindo para o suporte estrutural. Mesmo assim, as descobertas já fornecem novos insights sobre como os tumores se desenvolvem, se adaptam e às vezes resistem à terapia.
Dra. Sara Sdelci, autora correspondente do estudo e pesquisadora do Centro de Regulação Genômica, disse: “Muitas dessas enzimas sintetizam blocos de construção essenciais da vida, e sua localização nuclear está associada ao reparo do DNA. Sua presença no núcleo pode, portanto, moldar diretamente como as células cancerígenas respondem ao estresse genotóxico, uma característica de muitos tratamentos quimioterápicos. É um mundo inteiramente novo para explorar.”
Para identificar essas enzimas, a equipe de pesquisa usou uma técnica que isola proteínas fisicamente ligadas à cromatina, a embalagem natural do DNA nas células humanas. Usando essa abordagem, eles examinaram 44 linhagens de células cancerígenas e 10 tipos de células saudáveis coletadas de dez tecidos diferentes.
Metabolismo e regulação do genoma têm sido tradicionalmente vistos como sistemas biológicos amplamente separados. O núcleo abriga o genoma, enquanto as enzimas metabólicas normalmente produzem energia nas mitocôndrias e no citoplasma.
Por causa dessa suposição, a escala da descoberta surpreendeu os pesquisadores. Eles descobriram que as enzimas metabólicas parecem desempenhar papéis ativos na biologia nuclear. Cerca de 7% de todas as proteínas ligadas à cromatina eram enzimas metabólicas. Essa observação sugere que o núcleo pode operar sua própria pequena rede metabólica, descrita pelos pesquisadores como um ‘mini metabolismo’.
Algumas das enzimas detectadas foram particularmente surpreendentes. A equipe identificou proteínas envolvidas na fosforilação oxidativa, o processo celular responsável por gerar a maior parte da energia de uma célula, como ocupantes regulares do núcleo.
O padrão dessas enzimas também variou dependendo do tipo de câncer. Enzimas de fosforilação oxidativa foram comumente observadas em células de câncer de mama, mas estavam amplamente ausentes em células de câncer de pulmão. Quando os cientistas examinaram amostras de tumor retiradas diretamente de pacientes, observaram a mesma tendência, confirmando que o metabolismo nuclear varia de acordo com o tipo de tecido e a doença.
Dr. Savvas Kourtis, primeiro autor do estudo, disse: “Temos tratado o metabolismo e a regulação do genoma como dois universos separados, mas nosso trabalho sugere que eles estão conversando entre si, e as células cancerígenas podem estar explorando essas conversas para sobreviver.”
Os pesquisadores também realizaram experimentos para entender o que essas enzimas nucleares realmente fazem. Eles se concentraram em um grupo de enzimas responsáveis pela produção de moléculas necessárias para a síntese e reparo do DNA.
Seus experimentos mostraram que essas enzimas se aglomeram perto da cromatina quando ocorre dano no DNA. Ao se concentrarem nessas regiões, elas parecem auxiliar no reparo do genoma.
A equipe também descobriu que a função de uma enzima pode depender de sua localização dentro da célula. Uma enzima, chamada IMPDH2, se comportou de maneira diferente dependendo de onde estava localizada. Quando os pesquisadores a forçaram a permanecer dentro do núcleo, ela ajudou a manter a estabilidade do genoma. Quando a mesma enzima foi restrita ao citoplasma, ela influenciou vias celulares completamente diferentes.
Essas descobertas levantam questões importantes sobre como os tratamentos contra o câncer funcionam. Algumas terapias têm como alvo processos metabólicos em células cancerígenas, enquanto outras se concentram em interromper sistemas de reparo de DNA. Se esses dois processos biológicos estão mais conectados do que se pensava anteriormente, isso pode mudar a forma como os cientistas abordam o tratamento do câncer.
“Isso poderia ajudar a explicar por que tumores de origens diferentes, mesmo carregando as mesmas mutações, muitas vezes respondem de maneira muito diferente à quimioterapia, radioterapia ou inibidores direcionados”, disse a Dra. Sdelci.
De acordo com os pesquisadores, este estudo fornece a primeira evidência em grande escala de que as enzimas metabólicas estão amplamente presentes dentro do núcleo. Com o tempo, mapear onde essas enzimas estão localizadas e entender suas funções pode ajudar a identificar biomarcadores para diagnosticar câncer ou revelar novas fraquezas que medicamentos anticâncer poderiam atingir.
No entanto, os pesquisadores enfatizam que muito trabalho ainda precisa ser feito. Os cientistas ainda precisam determinar se todas as enzimas observadas no núcleo estão ativas e quais funções específicas cada uma desempenha.
“Cada enzima pode ter sua própria função nuclear única, então isso deve ser abordado uma por uma”, disse o Dr. Kourtis.
Outra questão não respondida envolve como essas enzimas chegam ao núcleo em primeiro lugar. O núcleo é separado do citoplasma por uma barreira que normalmente limita quais moléculas podem passar pelos poros nucleares.
Muitas das enzimas descobertas no DNA são significativamente maiores do que o tamanho que se acredita que esses poros permitam. Apesar disso, as proteínas volumosas ainda conseguem entrar no núcleo.
Essa observação intrigante sugere que as células podem usar um mecanismo ainda desconhecido para mover grandes enzimas para o núcleo. Compreender como esse processo funciona pode, eventualmente, revelar alvos terapêuticos precisos para controlar a atividade metabólica nuclear em células doentes.
