Cientistas criaram os mapas mais detalhados até agora de como os genes controlam uns aos outros dentro do cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. Usando um novo sistema poderoso baseado em inteligência artificial chamado SIGNET, a equipe descobriu relações de causa e efeito entre genes em seis tipos principais de células cerebrais, revelando quais genes estão realmente impulsionando mudanças prejudiciais. As interrupções mais dramáticas foram encontradas em neurônios excitatórios, onde milhares de interações genéticas parecem ser extensivamente reconfiguradas à medida que a doença progride.
Uma equipe liderada por Min Zhang e Dabao Zhang da University of California, Irvine’s Joe C. Wen School of Population & Public Health desenvolveu os mapas mais abrangentes até agora de como os genes influenciam diretamente uns aos outros em células cerebrais afetadas pela doença de Alzheimer. Esses mapas vão além de identificar ligações genéticas. Eles revelam quais genes estão controlando ativamente outros em diferentes tipos de células no cérebro.
Para realizar isso, os pesquisadores criaram uma plataforma de aprendizado de máquina chamada SIGNET. Diferente de ferramentas tradicionais que apenas detectam genes que parecem se mover juntos, o SIGNET foi projetado para descobrir verdadeiras relações de causa e efeito. Usando essa abordagem, a equipe identificou vias biológicas importantes que podem contribuir para a perda de memória e a quebra gradual do tecido cerebral.
Os resultados foram publicados em Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association. O estudo também destaca genes recém-identificados que poderiam se tornar alvos promissores para tratamentos futuros. O apoio financeiro veio em parte do National Institute on Aging e do National Cancer Institute.
A doença de Alzheimer é a principal causa de demência e deve afetar quase 14 milhões de americanos até 2060. Embora cientistas tenham ligado vários genes à doença, incluindo APOE e APP, eles ainda não entendem completamente como esses genes interferem na função cerebral normal.
“Diferentes tipos de células cerebrais desempenham papéis distintos na doença de Alzheimer, mas como elas interagem no nível molecular permanecia obscuro”, disse Min Zhang, autor correspondente e professor de epidemiologia e bioestatística. “Nosso trabalho fornece mapas de regulação gênica específicos por tipo de célula no cérebro com Alzheimer, mudando o campo da observação de correlações para a descoberta dos mecanismos causais que ativamente impulsionam a progressão da doença.”
Para construir esses mapas detalhados, a equipe analisou dados moleculares de célula única de amostras de cérebro doadas por 272 participantes inscritos em estudos de longo prazo sobre envelhecimento conhecidos como Religious Orders Study e Rush Memory and Aging Project. O SIGNET foi projetado como um sistema de computação escalável e de alto desempenho que combina sequenciamento de RNA de célula única com dados de sequenciamento do genoma inteiro. Essa integração permitiu que os pesquisadores detectassem relações de causa e efeito entre genes em todo o genoma.
Usando esse método, eles construíram redes causais de regulação gênica para seis tipos principais de células cerebrais. Isso tornou possível determinar quais genes provavelmente estão direcionando a atividade de outros, algo que métodos convencionais baseados em correlação não podem realizar de forma confiável.
“A maioria das ferramentas de mapeamento genético pode mostrar quais genes se movem juntos, mas não podem dizer quais genes estão realmente impulsionando as mudanças”, disse Dabao Zhang, coautor correspondente e professor de epidemiologia e bioestatística. “Alguns métodos também fazem suposições irrealistas, como ignorar loops de feedback entre genes. Nossa abordagem aproveita as informações codificadas no DNA para permitir a identificação de verdadeiras relações de causa e efeito entre genes no cérebro.”
Os pesquisadores descobriram que as interrupções genéticas mais significativas ocorrem em neurônios excitatórios – as células nervosas que enviam sinais de ativação – onde quase 6.000 interações de causa e efeito revelaram uma extensa reconfiguração genética à medida que o Alzheimer progride.
A equipe também identificou centenas de “genes hub” que funcionam como reguladores centrais, influenciando muitos outros genes e provavelmente desempenhando um papel importante em mudanças prejudiciais no cérebro. Esses genes hub poderiam se tornar alvos valiosos para diagnóstico precoce e terapias futuras. O estudo ainda descobriu novos papéis regulatórios para genes bem conhecidos, como o APP, que mostrou controlar fortemente outros genes em neurônios inibitórios.
Para fortalecer suas conclusões, os pesquisadores validaram suas descobertas usando um conjunto independente de amostras de cérebro humano. Essa confirmação adicional aumenta a confiança de que as relações genéticas observadas refletem mecanismos biológicos genuínos envolvidos na doença de Alzheimer.
Além do Alzheimer, o SIGNET também pode ser aplicado ao estudo de outras doenças complexas, incluindo câncer, doenças autoimunes e condições de saúde mental.
