Cientistas da Universidade da Califórnia em San Diego identificaram a enzima responsável pela cromotripsia, um evento genético em que um cromossomo se quebra em muitos fragmentos e é remendado na ordem errada. Esse rearranjo caótico permite que células cancerosas evoluam rapidamente e desenvolvam resistência ao tratamento.
A cromotripsia foi reconhecida há mais de dez anos como uma força importante na progressão do câncer, mas os pesquisadores não sabiam o que a desencadeava. As novas descobertas, publicadas na revista Science, revelam a causa e apontam para possíveis novas estratégias de tratamento para alguns dos cânceres mais agressivos.
As células cancerosas usam várias táticas para sobreviver à terapia, mas a cromotripsia se destaca por sua escala. Em vez de acumular mutações gradualmente, esse processo pode criar dezenas ou até centenas de alterações genéticas em um único episódio catastrófico. O resultado é uma explosão rápida de evolução que pode tornar os tumores mais difíceis de controlar.
A cromotripsia também é surpreendentemente comum. Estudos sugerem que cerca de um em cada quatro cânceres mostra sinais desse tipo de dano cromossômico. Quase todos os osteossarcomas, um câncer ósseo agressivo, apresentam evidências de cromotripsia, e muitos cânceres cerebrais mostram níveis especialmente elevados.
“Esta descoberta finalmente revela a ‘faísca’ molecular que acende uma das formas mais agressivas de rearranjo do genoma no câncer”, disse o autor sênior Don Cleveland, professor de medicina celular e molecular na UC San Diego School of Medicine.
A cromotripsia começa quando erros durante a divisão celular prendem cromossomos individuais dentro de pequenos compartimentos frágeis conhecidos como micronúcleos. Quando um micronúcleo se rompe, o cromossomo dentro fica exposto e vulnerável a nucleases, enzimas que podem cortar fitas de DNA.
Até agora, os pesquisadores não sabiam qual nuclease era responsável por desencadear essa reação em cadeia destrutiva. Para identificar o culpado, a equipe usou uma abordagem de triagem baseada em imagem para examinar sistematicamente todas as nucleases humanas conhecidas e previstas.
Uma enzima, a N4BP2, se destacou. Ela era singularmente capaz de entrar nos micronúcleos e fragmentar o DNA dentro deles. Quando os pesquisadores removeram a enzima de células de câncer cerebral, a fragmentação cromossômica caiu drasticamente. Em contraste, quando forçaram a N4BP2 para dentro do núcleo celular, cromossomos intactos se quebraram, mesmo em células saudáveis.
“Esses experimentos nos mostraram que a N4BP2 não está apenas correlacionada com a cromotripsia. Ela é suficiente para causá-la”, disse a primeira autora Ksenia Krupina, pesquisadora de pós-doutorado na UC San Diego.
A equipe também examinou mais de 10.000 genomas de câncer abrangendo múltiplos tipos de tumor. Cânceres com níveis mais altos de atividade da N4BP2 mostraram significativamente mais cromotripsia e rearranjos estruturais em larga escala. Esses tumores também tinham quantidades aumentadas de DNA extracromossômico (ecDNA), fragmentos de DNA circular frequentemente associados ao crescimento agressivo e à resistência à terapia.
Os novos achados sugerem que o ecDNA é uma consequência da cromotripsia. Ao colocar a N4BP2 no início desse processo, o estudo destaca um ponto de entrada chave para entender e potencialmente controlar algumas das formas mais instáveis e perigosas de instabilidade do genoma do câncer.
“Entender o que desencadeia a cromotripsia nos dá uma nova maneira de pensar em detê-la”, disse Cleveland. “Ao direcionar a N4BP2 ou as vias que ela ativa, podemos ser capazes de limitar o caos genômico que permite que os tumores se adaptem, recorram e se tornem resistentes a medicamentos.”
O estudo foi financiado, em parte, pelos National Institutes of Health.
