Pesquisadores descobriram uma reação em cadeia molecular no cérebro que pode ter um papel em algumas formas de autismo. O estudo indica que o óxido nítrico, uma pequena molécula de sinalização, pode às vezes desencadear uma cascata de alterações dentro dos neurônios.
Quando a atividade do óxido nítrico aumenta, ela pode alterar uma proteína protetora chamada TSC2. Isso enfraquece um importante freio celular e permite que a via mTOR, que controla o crescimento e a produção de proteínas, se torne hiperativa.
O cérebro depende de incontáveis mensagens químicas para manter suas redes funcionando bem. Um novo estudo se concentrou no óxido nítrico, um mensageiro químico comum. Os pesquisadores descobriram que, em algumas formas de autismo, o aumento dos níveis dessa molécula pode parar de agir como um sinal útil e se comportar mais como um “botão travado”.
Quando o óxido nítrico desencadeia essa cadeia de eventos, a proteína TSC2 começa a desaparecer. Ela normalmente ajuda a regular o sistema de controle celular mTOR. Sem essa proteção, a atividade do mTOR pode subir além dos níveis normais.
A descoberta animadora é que, quando os cientistas bloquearam essa etapa específica na reação em cadeia, a atividade celular voltou a um equilíbrio mais saudável. Esse resultado aponta para um alvo mais claro para os pesquisadores estudarem a biologia do autismo e possíveis tratamentos futuros.
O óxido nítrico é tipicamente um dos ajudantes silenciosos do cérebro. Essa pequena molécula viaja facilmente entre as células, ajudando a ajustar a comunicação. No entanto, uma nova pesquisa da Universidade Hebraica de Jerusalém sugere que, em certos casos de transtorno do espectro autista (TEA), o óxido nítrico também pode iniciar uma sequência bioquímica que coloca um sistema celular crítico em hiperatividade.
O trabalho foi liderado pelo professor Haitham Amal e teve como primeira autora a estudante de doutorado Shashank Ojha. O estudo foi publicado na revista Molecular Psychiatry. Os pesquisadores examinaram como três componentes principais interagem dentro das células cerebrais: óxido nítrico, a proteína TSC2 e a via mTOR.
Cientistas há muito suspeitam que a sinalização anormal do mTOR pode estar envolvida no TEA. O que permanecia pouco claro era o caminho biológico que liga os fatores de risco a essas mudanças no cérebro.
Para investigar esse mecanismo, a equipe se concentrou em um processo bioquímico conhecido como S-nitrosilação. Isso ocorre quando o óxido nítrico se liga a proteínas e altera seu comportamento.
Usando uma análise em nível de sistemas de proteínas, os pesquisadores descobriram que muitas proteínas ligadas à via mTOR foram afetadas por essa modificação. Essa observação os levou a examinar a TSC2 mais de perto. Sob condições normais, a TSC2 funciona como um freio que mantém a atividade do mTOR sob controle.
Seus experimentos mostraram que o óxido nítrico pode modificar a TSC2 de uma forma que a marca para remoção da célula. Conforme os níveis de TSC2 caem, seu efeito de frenagem enfraquece e a sinalização do mTOR aumenta. Como o mTOR regula a produção de proteínas, a ativação excessiva pode interferir na forma como os neurônios funcionam e se comunicam.
Os pesquisadores então exploraram se esse caminho poderia ser interrompido. Eles usaram métodos farmacológicos que reduzem a produção de óxido nítrico nos neurônios.
Quando a sinalização do óxido nítrico foi reduzida, a modificação da TSC2 não ocorreu mais. Como resultado, a atividade do mTOR voltou aos níveis normais. A equipe também observou melhorias em medições ligadas à tradução de proteínas alterada e a efeitos celulares relacionados ao autismo em seu sistema experimental.
Em uma estratégia complementar, os cientistas criaram uma versão modificada da proteína TSC2 que resiste à modificação relacionada ao óxido nítrico. Bloquear essa única marcação química ajudou a manter os níveis normais de TSC2 e reduziu mudanças associadas à sinalização excessiva do mTOR. Esses resultados sustentam a ideia de que essa modificação específica pode ter um papel importante na ativação do caminho.
O estudo também incluiu amostras clínicas de crianças diagnosticadas com TEA. Essas amostras vieram de crianças com mutações no gene SHANK3, bem como daquelas com autismo idiopático (casos sem uma única causa genética conhecida). Os participantes foram recrutados pelo Dr. Adi Aran.
Os pesquisadores identificaram padrões nessas amostras que correspondiam às suas descobertas laboratoriais. Em particular, eles observaram níveis reduzidos de TSC2 e aumento da atividade na via de sinalização do mTOR. Essas observações adicionam relevância do mundo real ao mecanismo molecular identificado no estudo.
“O autismo não é uma condição com uma causa, e não esperamos que um caminho explique todos os casos”, disse o professor Haitham Amal. “Mas, identificando uma cadeia de eventos mais clara, como mudanças relacionadas ao óxido nítrico podem afetar um regulador-chave como a TSC2 e, por sua vez, o mTOR, esperamos fornecer um mapa mais preciso para pesquisas futuras e, eventualmente, ideias terapêuticas mais direcionadas.”
As descobertas destacam a importância potencial do desenvolvimento de inibidores de óxido nítrico como possíveis ferramentas para pesquisa e tratamento do TEA. Ao identificar uma conexão específica óxido nítrico-TSC2-mTOR, o estudo oferece uma nova estrutura para entender como a sinalização celular pode se desequilibrar no autismo.
Essa imagem mais clara do caminho biológico também pode ajudar os cientistas a identificar novos alvos para terapias e orientar estudos futuros destinados a restaurar a sinalização normal no cérebro.
O TEA é uma condição do neurodesenvolvimento associada a diferenças na comunicação social e no comportamento. A condição varia muito de pessoa para pessoa, e muitos fatores genéticos e biológicos podem influenciar o risco e os resultados.
Os pesquisadores investigam cada vez mais vias celulares como a mTOR porque elas desempenham um papel central em como as células cerebrais crescem, se adaptam e formam conexões. Compreender essas vias pode abrir novas possibilidades para tratamentos futuros.
